作者
朱雪 １，２ ，戴景超 ３ ，沈?qū)?２ ，鄭建 ２ ，王業(yè)震 ２ ，高超 ２ ，何榮 ２ ， 劉學(xué) ２ ，臧國棟 ２ ，田梅 ２ ，賈新華 ２ ，張偉 ２ *
(１山東中醫(yī)藥大學(xué)博士后流動站，山東省濟(jì)南市經(jīng)十路16369號，250001；２山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院；３山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院）
摘要
目的 對判定為新型冠狀病毒肺炎患者的密切接觸者給予中藥預(yù)防湯劑，觀察14天隔離期內(nèi)密切接觸者的確診發(fā)病情況，評估中藥對密切接觸者的預(yù)防作用。
方法 對2020年2月9日至2020年2月18日在山東省內(nèi)被判定為新型冠狀病毒肺炎密切接觸者的人群發(fā)放代煎好的中藥預(yù)防湯劑，自納入之日起開始服用，連續(xù)服用５天。方劑組成：黃芪10ｇ，炒白術(shù)10ｇ，防風(fēng)10ｇ，忍冬藤15ｇ，連翹10ｇ，黃芩10ｇ，柴胡10ｇ，半夏6ｇ，藿香10ｇ，陳皮6ｇ，茯苓15ｇ，北沙參6ｇ，生姜10ｇ，代煎，每日兩袋，每袋200ｍl，早晚各服用１袋，采用掃碼登記的方式自愿填寫服用信息。追蹤隔離觀察期14天密切接觸者的核酸檢測情況和發(fā)病情況，計(jì)算中藥預(yù)防的有效率。
結(jié)果 截止到2月18日，通過掃碼登記服用的密切接觸人員共有689人次。其中男性392人（占56.89％），女性297人（占43.11％）；年齡3～77歲，平均（27.91± 14.80）歲。689人來自山東省16個(gè)地市。調(diào)查的接觸途徑：1種接觸途徑者644人（占93.47％），2種接觸途徑者36人（占5.22％），3種接觸途徑者7人（占1.02％），5種接觸途徑者2人（占0.29％）。通過與山東省疾控中心截止到3月3日的已報(bào)告的發(fā)病人群做比對，僅發(fā)現(xiàn)1人出現(xiàn)在其中，且此例為核酸檢測陽性的無癥狀感染者。中藥預(yù)防用藥具有較高的有效率。
結(jié)論 中藥預(yù)防結(jié)合常規(guī)預(yù)防隔離措施對新型冠狀病毒肺炎有較好的預(yù)防作用，建議在此類公共衛(wèi)生事件中及時(shí)使用中藥預(yù)防，可以有效降低密切接觸者轉(zhuǎn)為確診患者的轉(zhuǎn)化率，對減輕全社會的醫(yī)療負(fù)擔(dān)、社會負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)有重要意義。
關(guān)鍵詞 新型冠狀病毒肺炎；預(yù)防；中藥；發(fā)病率；單臂研究
2019年12月暴發(fā)的新型冠狀病毒肺炎（novel coronavirus pneumonia，NCP） ［1］ ，于2020年2月11日，由世界衛(wèi)生組織（WHO）將其命名為2019冠狀病毒?。?corona virus disease 2019，COVID-19） ［2］ 。自疫情發(fā)生以來，山東省迅速做出了響應(yīng)，中醫(yī)藥在第一時(shí)間、全程參與新型冠狀病毒肺炎的預(yù)防和救治工作。中醫(yī)藥預(yù)防措施對新型冠狀病毒肺炎的預(yù)防效果究竟如何，是否應(yīng)該在今后類似的公共衛(wèi)生事件中形成中醫(yī)藥快速應(yīng)對機(jī)制，本研究對以上問題進(jìn)行了探討。
1 資料與方法
１.１ 觀察對象
2020年2月9日至2020年2月18日在山東省內(nèi)被判定為新型冠狀病毒肺炎患者及無癥狀感染者 的密切接觸者人群，自愿接受服用中藥預(yù)防者。受試者年齡、性別、基礎(chǔ)疾病等不受限制。
根據(jù)國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的《新型冠狀病毒感染的肺炎可疑暴露者和密切接觸者管理方案 （第二版）》，密切接觸者的判定 ［3］ ：與病例發(fā)病后有如下接觸情形之一，但未采取有效防護(hù)者：①與患者共同居住、學(xué)習(xí)、工作或其他有密切接觸的人員，如與患者近距離工作或共用同一教室或與在同一所房屋中生活。②診療、護(hù)理、探視患者的醫(yī)護(hù)人員、家屬或其他有類似近距離接觸 的人員，如直接治療及護(hù)理患者、到患者所在的密閉環(huán)境中探視或停留，患者同病室的其他患者及其陪護(hù)人員。③ 與患者乘坐同一交通工具并有近距離接觸人員，包括在交通工具上照料護(hù)理過患者的人員，該患者的同行人員（家人、同事、朋友等），經(jīng)調(diào)查評估后發(fā)現(xiàn)有可能近距離接觸患者的其他乘客和乘務(wù)人 員。④現(xiàn)場調(diào)查人員調(diào)查后經(jīng)評估認(rèn)為符合其他與密切接觸者接觸的人員。
１.２ 預(yù)防中藥組成及服用方法
方藥組成：依據(jù)是2020年1月27日發(fā)布的《山東省2020年冬春流感、新型冠狀病毒感染的肺炎中醫(yī)藥預(yù)防方案》 ［4］ ，組成：黃芪10ｇ，炒白術(shù)10ｇ，防風(fēng)10ｇ，忍冬藤15ｇ，連翹10ｇ，黃芩10ｇ，柴胡10ｇ，半夏6ｇ，藿香10ｇ，陳皮6ｇ，茯苓15ｇ，北沙參6ｇ，生姜10ｇ。為方便密切接觸者及時(shí)服用，藥物由各市級防疫指揮部協(xié)調(diào)安排當(dāng)?shù)刂兴幖庸C(jī)構(gòu)提供，全部采用煎藥機(jī)煎藥，每日1劑，每劑分為兩袋，各200ｍl，早晚飯后各溫服1袋，連續(xù)服用5天。所有患者服用藥物組成相同，兒童根據(jù)年齡、體重減量服用。
１.３ 研究方法
采用前瞻性研究方法，受試者被疾控人員判定為密切接觸者進(jìn)入隔離觀察后，由社區(qū)服務(wù)人員將已經(jīng)代煎好的中藥發(fā)放至密切接觸者。由于交接物品都采用無接觸方式，因此將中藥的作用、服用方法說明以及登記二維碼都打印于紙上，和中藥一同 送至密切接觸者處。密切接觸者自愿登記信息并服用中藥。二維碼信息包括：姓名、性別、年齡、接觸史、現(xiàn)居住地、基礎(chǔ)疾病等。密切接觸者的納入自2020年2月9日開始，截止至2020年2月18日，納入當(dāng)日開始服用預(yù)防中藥。所有人員隔離觀察期為14天，隔離觀察期間，疾控人員檢測密切接觸者是否出現(xiàn)呼吸道癥狀并采集咽拭子進(jìn)行核酸檢測。隔離觀察期結(jié)束，至少間隔24小時(shí)采集兩次咽拭子，兩次核酸檢測均陰性判定為未發(fā)病。3月3日０點(diǎn)最后的受試者14天（包含服用中藥5天）隔離觀察期結(jié)束，將密切接觸者二維碼登記名單與疾控中心確診患者名單等信息進(jìn)行比對，計(jì)算發(fā)病率，判斷中藥的預(yù)防效果。
１.４ 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法
運(yùn)用SPSS 22.０軟件，采用描述性統(tǒng)計(jì)方法，正態(tài)分布計(jì)量資料用 ` X ±ｓ表示，計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和例數(shù)（％）表示。
２ 結(jié)果
２.１ 一般資料
共納入密切接觸者689人，其中男性392例（占56.89％），女性297例（占43.11％）；年齡3～77 歲，平均（27.91±14.80）歲；其中3～17歲 277人（占40.20％），18～59歲405人（占58.78％），≥60歲７人（占1.02％）。有基礎(chǔ)疾病者35人（占5.08％），其中肝臟疾?。慈舜危?.58％），高血壓病19人次（2.76％），心臟疾病8人次（1.16％）， 糖尿病10人次（14.51％），腫瘤１人次（0.15％）；無基礎(chǔ)疾病654人（94.92％）。
２.２ 流行病學(xué)資料
２.２.１ 密切接觸者689人來源 來自山東省16個(gè)地市，其中濱州市28人（4.06％），德州市9人（1.31％），東營市1人（0.14％），菏澤市9人（1.31 ％） ，濟(jì)南市345人（50.07 ％） ，濟(jì)寧市52人（7.55％），聊城市47人（6.82 ％） ，臨沂市11人（1.60％），青島市19人（2.76％），泰安市11人（1.60％），威海市２人（0.29％），濰坊市57人（8.27％），煙臺市36人（5.22％），棗莊市52人（7.55％），淄博市10人（1.45％），日照市0。
２.２.２ 調(diào)查的接觸途徑 包括：①超市等人員密集場所357人次（占51.81％），②聚餐／聚會史120人次（占17.42％），③乘坐公共交通工具（飛機(jī)、火車、客車）85人次（占12.34％），④ 到過武漢17人次（占２.47％），⑤接觸過來自武漢的人員10人次（占１.45％），⑥接觸過確診感染者159人次（占23.08％）。其中有１種接觸途徑者644人（占93.47％），２種接觸途徑者36人 （占5.22％），３種接觸途徑者７人（占1.02％），５種接觸途徑者２人（占0.29％）。
２.３ 追蹤隨訪結(jié)果
689名密切接觸者在隔離觀察14天結(jié)束時(shí)，僅有1例咽拭子核酸檢測陽性，為32歲女性，接觸過確診感染者，2月11日開始服用預(yù)防 中藥，2月16日核酸檢測陽性，但無癥狀，判定為無癥狀感染者，非確診病例。因此，本研究收集到的689位密切接觸者新型冠狀病毒肺炎的發(fā)病率是0，中藥預(yù)防有效率100％。
３ 討論
３.１ 密切接觸者轉(zhuǎn)確診病例的比例報(bào)道
2020年2月29日，《中國世界衛(wèi)生組織新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）聯(lián)合考察報(bào)告》 ［5］ 發(fā)布。報(bào)告中指出了密切接觸者轉(zhuǎn)為確診病例的比例，對所有已發(fā)現(xiàn)的密切接觸者進(jìn)行的追蹤和醫(yī)學(xué)觀察，大約１％～５％的密切接觸者實(shí)驗(yàn)室確診。四川0.9％，廣東4.8％，北京獨(dú)立發(fā)布的數(shù)據(jù)是5.8％ ［6］ 。３月３日深圳市疾病預(yù)防控制中心聯(lián)合美國約翰霍普金斯公共衛(wèi)生學(xué)院，在醫(yī)學(xué)預(yù)印本網(wǎng)站ＭedRxiv在線發(fā)表最新研究成果，分析了深圳市391例COVID-19確診病例及1286名密切接觸者的數(shù)據(jù)，密切接觸率轉(zhuǎn)化成感染者的概率不到３％ ［7］ 。同時(shí)本病具有較高的續(xù)發(fā)率，廣東的初步研究結(jié)果估計(jì)家庭成員二代續(xù)發(fā)率為3％～10％。深圳的COVID-19總體續(xù)發(fā)率為9.6％（95％CI：7 .9％～11.8％），而家庭接觸者續(xù)發(fā)率則高達(dá)14.9％（95％CI：12.1％～18.2 ％） ［3］ 。續(xù)發(fā)率（secondary attack rate，SAR）亦稱二代發(fā)病率，是指一個(gè)家庭、病房、集體宿舍、托兒所、幼兒園班組中第一個(gè)病例發(fā)生后，在該傳染病最短潛伏期到最長潛伏期之間，易感接觸者中因受其感染而發(fā)病的續(xù) 發(fā)病例占所有易感接觸者總數(shù)的百分率 ［8］ 。續(xù)發(fā)率＝潛伏期內(nèi)易感接觸者中發(fā)病人數(shù)／易感接觸者總?cè)藬?shù)×100％。續(xù)發(fā)率是反映傳染病傳染力強(qiáng)弱的指標(biāo)，可用于分析傳染病流行因素，還可用來評價(jià)預(yù)防措施的效果，如對計(jì)劃免疫、隔離、消毒等措施的評價(jià)。
本研究中689名密切接觸者未見有轉(zhuǎn)確診病例者，密切接觸者轉(zhuǎn)確診病例的比例非常低，從一定程度上展示了中醫(yī)藥的預(yù)防效果。本研究結(jié)果提示我們，在類似公共衛(wèi)生事件中，除了常規(guī)的預(yù)防手段、隔離措施，需要重視中醫(yī)藥預(yù)防措施，降低密切接觸者轉(zhuǎn)歸為確診患者的轉(zhuǎn)化率。
３.２ 中醫(yī)藥預(yù)防疫病有堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)
但其具體劃分及對病因病機(jī)的認(rèn)識目前尚未達(dá)成一致。姜良鐸等 ［9］ 認(rèn)為病機(jī)為氣不攝津，并提出目前學(xué)術(shù)界認(rèn)為病機(jī)總體上屬“濕”，但屬寒屬 熱尚無定論，似更偏熱。石巖等 ［10］ 認(rèn)為該病病性為風(fēng)寒濕，可稱之為風(fēng)寒濕疫。王琦院士等主編的 《新型冠狀病毒肺炎中醫(yī)診療手冊》 ［11］ 指出，該病病理性質(zhì)涉及濕、熱、毒、虛、瘀。濕熱之邪或外感，或內(nèi)生，為致病之標(biāo)；葉天士有“初為氣結(jié)在經(jīng)，久則血傷入絡(luò)”的說法。
中醫(yī)素有“治未病”理論，《素問·金匱真言論》言：“藏于精者，春不病溫。”《溫病條辨》記載：“冬溫者，冬應(yīng)寒而反溫，陽不潛藏，民病溫也。”《素問·刺法論》載：“不相染者，正氣存內(nèi)，邪不可干。”可見體內(nèi)正氣虧虛是疫病發(fā)生之本，體虛易感，因此對未染病人群的預(yù)防以扶正為主。
在疫情發(fā)生之后，我國及各省市、自治區(qū)的衛(wèi)生健康委員會、中醫(yī)藥管理局根據(jù)疾病特點(diǎn)、當(dāng)?shù)貧夂虻惹闆r提出多個(gè)防治方案。吳鞠通言：“雖癘氣之至，多見火證，而燥金寒濕之疫，亦復(fù)時(shí)有。”因此不同地域、不同人群所采用的預(yù)防方案也多有不同。國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案》推薦了一系列中成藥用于觀察期人群 ［12］ 。趙新等 ［13］ 收集檢索了國家及各省、自治區(qū)和直轄市關(guān)于新型冠狀病毒肺炎中醫(yī)藥預(yù)防方案，分析總結(jié)了一些潛在的用藥規(guī)律。在收集的64首處方中共包含82味中藥，使用頻次較高的中藥為黃芪，補(bǔ)虛藥使用最多，多用甘、溫之品，歸肺經(jīng)藥物最多。倪力強(qiáng)等 ［14］ 在分析當(dāng)前用中藥預(yù)防新型冠狀病毒肺炎方案中發(fā)現(xiàn)，黃芪的出現(xiàn)頻率高。說明各地多使用補(bǔ)虛扶正藥物預(yù)防新型冠狀病毒肺炎，多從肺、脾胃著手，雖具體細(xì)節(jié)不 同，但都體現(xiàn)了中醫(yī)學(xué)的預(yù)防思想。徐旭等 ［15］ 對各省份對新型冠狀病毒肺炎中醫(yī)藥預(yù)防處方進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，組方原則方面南北方有明顯差異，南方地區(qū)中藥配伍多以芳香化濕之品，北方地區(qū)則多用滋陰潤燥。在13項(xiàng)新型冠狀病毒肺炎中醫(yī)藥預(yù)防方案中均提供了含“黃芪”的處方，其中玉屏風(fēng)散應(yīng)用最為廣泛，占比達(dá)到76.9％。
玉屏風(fēng)散出自《丹溪心法》，由黃芪、白術(shù)、防風(fēng)組成，健脾益肺，益氣生津。有研究證實(shí)，玉屏風(fēng)散對肺炎有治療作用，可提高免疫功能，在臨床試驗(yàn)中，治療組治愈率78.57％，高于給予支持治療對照組的31.25％，且治療前后血清IgG、IL-６差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 ［16］ 。黃芪具有補(bǔ)氣固表、利尿托毒、排膿、斂瘡生肌之功效，現(xiàn)代研究表明，黃芪的主要成分黃芪多糖、黃芪甲苷等，具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗氧化、抗細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)代謝、抗纖維化等多種生物活性 ［17］ 。
我們認(rèn)為此次疫情為冬春之交發(fā)病，寒邪外束 則肝氣疏泄失常，郁而化熱，與此同時(shí)，北方氣候干燥，冬季進(jìn)補(bǔ)又多食肥甘厚味，導(dǎo)致病情復(fù)雜 ［18］ 。本研究中的密切接觸者預(yù)防中藥來源于2020年１月27日發(fā)布的《山東省2020年冬春流感、新型冠狀病毒感染的肺炎中醫(yī)藥預(yù)防方案》 ［４］ 。組方的原則同樣是益氣扶正為主，以玉屏風(fēng)散為君，兼芳香化濕，加入藿香、陳皮、茯苓等。由于是為密切接觸人群服用的預(yù)防方藥，這類人群于普通健康人群相比，可能已經(jīng)存在接觸過新型冠狀 病毒的風(fēng)險(xiǎn)，有的或許已存在潛在的感染，因此在扶正的同時(shí)加入了清熱解毒祛邪的中藥如忍冬藤、連翹、黃芩、柴胡等。整個(gè)組方共同起到扶正化濕祛邪的作用。
３.３ 研究存在的缺陷
本研究方案是在疫情全國蔓延較嚴(yán)重的時(shí)期制定的，受時(shí)間限制和疫情控制的條件限制，無法做到隨機(jī)對照分組研究。而且由于不能直接接觸密切接觸者，因此采用了無接觸的掃碼填寫調(diào)查表的方式。為了增加填寫的依從性，調(diào)查表設(shè)計(jì)的問題也相對簡單，沒有收集過于復(fù)雜的信息。從本研究中密切接觸者的年齡分布可以看出，60歲以上的人較少，老年人不熟悉手機(jī)操作，可能影響了這部分人群的信息收集。
但是研究結(jié)果還是能在一定程度上說明中藥預(yù)防的有效性。
總而言之，中醫(yī)藥預(yù)防疫病既有堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)，也有豐富的臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。除了常規(guī)的預(yù)防手段、隔離措施，需要重視中醫(yī)藥預(yù)防措施，我們建議在今后類似公共衛(wèi)生事件中可以形成一種中醫(yī)藥預(yù)防機(jī)制，對流行性疾病快速反應(yīng)，降低發(fā)病率，降低密切接觸者轉(zhuǎn)化率，減輕疾病帶來的醫(yī)療負(fù) 擔(dān)、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和社會負(fù)擔(dān)。
致謝 ：本研究得到了山東省流行病傳染病防控和應(yīng)急處置中醫(yī)藥專家委員會的支持。
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